1a Verletzung Stufe Blutfluß

1a Verletzung Stufe Blutfluß Grad in der 38 Wochen Verletzung von plazentalem Blutfluß 1a 1a Verletzung Stufe Blutfluß


1a Verletzung Stufe Blutfluß

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines viralen Proteins SERP-1, seiner Analoge und biologisch aktiven Fragmente für die Herstellung eines Medikaments für die Verhinderung und Behandlung von entzündlichen und Immunreaktionen, assoziiert mit vielzähligen Verletzungen und Krankheitszuständen.

Drei Hauptereignisse sind an der Entzündung beteiligt: Leukozyten, eine verletzte oder infizierte Stelle erreichen können. Leukozyten, primär neutrophile Polymorphe auch bekannt als polymorphonukleäre Leukozyten, Neutrophile oder PMNs und Makrophagen wandern zur verletzten Stelle durch ein Verfahren, das als Chemotaxis bekannt ist.

An der Entzündungsstelle führt die Gewebsverletzung und Komplementaktivierung zur Freisetzung von chemotaktischen Peptiden, wie z. Die Komplementaktivierungs- Produkte sind auch für die Auslösung einer Degranulierung phagozytischer Zellen, Mastzellen und Basophilen, eine Kontraktion der glatten Muskeln und Anstiege der vaskulären Permeabilität Odessa trophischen Geschwüren. Die Überquerung von Leukozyten aus dem Blutstrom zu extravaskulären Stellen einer Entzündung oder Immunreaktion involviert eine komplexe aber koordinierte Abfolge von Ereignissen.

An der extravaskulären Infektionsstelle oder der Gewebsverletzung werden Signale erzeugt, wie z. Zunächst werden die Zellen übergangsweise adhäsiv was sich durch ein Rollen rolling manifestiert und später werden diese Zellen festhaftend was sich durch Ankleben manifestiert. Festhaftende Leukozyten wandern über die Endothelzelloberfläche, verteilen sich zwischen Endothelzellen und wandern durch die Subendothelmatrix zur Entzündungsstelle oder der Stelle der Immunreaktion.

Während des Ablaufs der Adhärens und der Transendothelialwanderung setzen die Leukozyten z. Oxidantien frei, wie auch Proteasen und Cytokine, die das Endothel direkt schädigen oder eine Endothel-Falsch-Funktion auslösen.

Sobald sie an der extravaskulären Stelle angekommen sind, tragen die emigrierten Leukozyten weiterhin zum Gewebsschäden bei, indem sie eine Vielzahl von Entzündungsmediatoren freisetzen. Viele andere ernstlich bedrohliche klinische Zustände involvieren zugrundeliegende 1a Verletzung Stufe Blutfluß Prozesse bei Menschen.

Die multiple Sklerose MS ist z. Bei der MS infiltrieren zirkulierende Leukozyten ein entzündetes Gehirnendothel und schädigen das Myelin, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, mit resultierender beeinträchtigter Nervenleitung und Paralyse. Systemischer Lupus erythematosus SLE ist eine Autoimmunerkrankung, die durch die Gegenwart von Gewebsschaden gekennzeichnet ist, der durch ein gegen Antikörper gerichtetes Selbstantigen ausgelöst wird.

Auto-Antikörper, gebunden an Antigene verschiedener Organe, führen zu Komplement-vermittelten und entzündlichen zellvermittelten Gewebsschäden. Die Infiltration der Luftwege durch entzündliche Zellen, insbesondere Eosinophile, Neutrophile und T-Lymphozyten sind charakteristische Merkmale von atopischen oder allergischem Asthma.

Die zelluläre Infiltration des Pankreas mit einer daraus resultierenden Zerstörung von Inse3-beta- Zellen ist die zugrundeliegende Pathogenese, assoziiert mit Insulin-abhängiger Diabetes mellitus. Die Aktivierung von Entzündungszellen, deren Produkte eine Gewebsverletzung auslösen, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, liegt der 1a Verletzung Stufe Blutfluß der entzündlichen Verdauungsorganerkrankkungen zugrunde, wie z.

Neutrophile, Eosinophile, Mastzellen, Lymphozyten und Makrophagen tragen zu der entzündlichen Reaktion bei. Verschiedene antientzündliche Medikamente sind zur Zeit für die Verwendung und für die Behandlung von Zuständen erhältlich, die zugrundeliegende entzündliche Prozesse involvieren. Ihre Wirksamkeit ist jedoch sehr variabel und es verbleibt ein signifikanter, klinisch soweit nicht erfüllter Bedarf.

Dies gilt insbesondere für die vorstehenden Erkrankungen, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, wo die erhältliche Therapie entweder nur begrenzt wirksam oder von unerwünschten Nebenwirkungen begleitet ist.

Weiterhin sind nur wenige klinische Mittel erhältlich, die die zelluläre Infiltration direkt inhibieren, wobei es sich um einen der Hauptgründe für den Gewebsschaden handelt, der mit der Entzündung assoziiert ist. Daher besteht ein Bedarf an einem sicheren und wirksamen klinischem Mittel für die Verhinderung und Verbesserung der zellulären Infiltration und darauffolgender pathologischer Zustände, die mit entzündlichen Erkrankungen, Verletzungen und resultierenden Störungen der Cytokin-Netzwerke assoziiert sind.

Die Myxomatose ist signifikant durch eine schnellverteilte Infektion gekennzeichnet, durch eine Immunsuppression und die Gegenwart von sekundären, gram-negativen Infektionen. Die vorliegende Erfindung ist daher wirksam für die Verhinderung und Reduktion einer entzündlichen 1a Verletzung Stufe Blutfluß in einem erkrankten oder verletzten Gewebe eines betroffenen Subjekts und der physiologischen Symptome, die damit assoziiert sind. Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren für die 1a Verletzung Stufe Blutfluß eines Medikaments für die Behandlung von Krankheiten und Verletzungen bereit, an denen entzündliche und Immunreaktion beteiligt sind.

Bei allen 1a Verletzung Stufe Blutfluß Ausführungsformen der Erfindung 1a Verletzung Stufe Blutfluß das SERP-1, SERPAnalog oder biologisch aktive Fragmente davon in einer Weise verabreicht, die mit konventionellen Verfahrensweisen konsistent ist, die mit der Behandlung von Asthma, systemischem Lupus erythematosus, multipler Sklerose 1a Verletzung Stufe Blutfluß entzündlicher Arthritis assoziiert sind, wie z.

Bei einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, die SERP-1, seine Analage oder biologisch aktiven Fragmente, vermischt mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, beinhalten. Fragmente in ausreichenden Mengen 1a Verletzung Stufe Blutfluß Erhalt der gewünschten therapeutischen Wirkung bewirkt.

Die Bezeichnung "Subjekt", wie hier verwendet, soll jeden Säugetierpatienten bezeichnen, dem die Zusammensetzungen der Erfindung verabreicht werden können. Subjekte, für die die Behandlungen mit den Zusammensetzungen und Verfahrensweisen der vorliegenden Erfindung besonders beabsichtigt Sie können vollständig heilen Thrombophlebitis, beinhalten Menschen, wie auch nicht-menschliche Primaten, Schafe, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, Pferde, Rinder, Ziegen, Schweine, Hunde, Katzen, Kaninchen, Meerschweinchen, Geflügel, Hamster, Ratten und Mäuse, wie auch die Organe, Tumoren und Zellen, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, die von diesen Wirten abgeleitet sind oder von diesen stammen.

Die vorliegende Erfindung ist daher für die Behandlung einer Vielzahl klinischer Zustände geeignet, die entzündliche Pathologien involvieren wie z. Asthma ist durch eine Hyperreaktion des Tracheobronchialbaums gegenüber verschiedenen Stimuli charakterisiert, wie z. Allergenen, Anstrengung, Temperatur, Chemikalien und Sporen. Das häufigste Asthma ist ein atopisches oder allergisches Asthma und involviert eine Direktreaktion aufgrund einer Mastzellen-Histaminfreisetzung und einer Freisetzung entzündlicher Modulatoren, die Eosinophile, Neutrophile und Lymphozyten heranziehen.

ARDS ist ein entzündlicher Zustand, der durch eine erhöhte Kapillar-Permeabilität, interstitielle und intra-alveoläres Ödem, Fibrinexudation und Bildung von Hyalinmembran gekennzeichnet ist. SLE 1a Verletzung Stufe Blutfluß eine klassische Multisystem-Autoimmunerkrankung, gekennzeichnet durch die Anwesenheit von Gewebsschaden aufgrund von Antikörpern, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, die gegen Eigen-Antigen gerichtet sind. Auto-Antikörper, gebunden an Antigene in verschiedenen Organen, führen zu einem Komplement-vermittelten und durch entzündliche Zellen vermittelten Gewebsschaden.

Die vorliegende Erfindung ist geeignet für die Behandlung anderer Autoimmunerkrankungen, wie z. Bestimmte T-Zell-Klone, die mit dem Myelin- basischen Protein reaktiv sind, lokalisieren sich 1a Verletzung Stufe Blutfluß zentralen Nervensystem und initiieren die Entzündung.

Die vorliegende Erfindung ist auch wirksam für die Behandlung unterschiedlicher Formen der entzündlichen Arthritis. Es gibt viele verschiedene Typen der Arthritis, die klinisch erkannt werden, wobei die häufigste die rheumatoide Arthritis ist.

Der entzündliche Weg, der für die Pathogenese der rheumatoiden Arthritis relevant ist, ist jedoch vermutlich auch relevant für die Pathogenese anderer Arten der Arthritis, z. Osteo- psoriatische und Spondyloarthropathien, da die Synovialpathologien bei allen diesen Arthritisformen in vielen Fällen dieselben sind.

Bei den vorstehenden Ausführungsformen der Erfindung wird SERP-1, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, das SERPAnalog oder das biologisch aktive Fragment davon in einer Weise zugeführt, die mit den konventionellen Verfahrensweisen konsistent ist, die mit der Behandlung von Asthma, systemischem Lupus erythematosus, entzündlicher Autoimmunmyositis, Autoimmunthyroiditis, multipler Sklerose und Arthritis assoziiert sind, wie z.

Die vorliegende Erfindung ist für die Behandlung vieler anderer klinischer Zustände, die entzündliche Prozesse involvieren, geeignet. Eine erhöhte autologe T-Zellreaktion wird bei Zellen, die von der psoriatischen Läsion stammen, beobachtet. Die vorliegende Erfindung ist auch auf die Behandlung von systemischem Schock und viele daraus resultierende klinische Zustände, die damit assoziiert sind, gerichtet. Viele Fälle des septischen Schocks werden durch Endotoxine induziert d.

Ein Schock aufgrund eines Blutverlustes involviert auch eine Freisetzung von Entzündungsmediatoren. In jedem Fall werden die entzündlichen Reaktionen an der Ursprungsstelle des Traumas induziert und ebenfalls in der Veraderung und entfernten vaskularisierten Stellen.

Die Myokardischämie ist mit einer Aktivierung des Komplementsystems assoziiert, die die Herzverletzung mit einer Verstärkung einer Reihe entzündlicher Ereignisse unterstützt. Ein lebensbedrohlicher lokaler und auch entfernter Gewebsschaden tritt während chirurgischen Eingriffen, Trauma und Schlaganfall auf, wenn Hauptadern für eine Zeitspanne der Sauerstoffbeladung entzogen werden Ischämieund dann wieder auf normale Zirkulation zurückgeführt werden Reperfusion.

Die Reperfusionsverletzung ist durch eine vaskulare Permeabilität gekennzeichnet, die zu 1a Verletzung Stufe Blutfluß Ödem sowie zu einer Infiltration entzündlicher Zellen führen kann. Neutrophile tragen signifikant zu einem Reperfusionsschaden durch die Erzeugung von Oxidantien oder die Freisetzung von Proteasen bei, die die Mikrovaskulatur oder benachbartes Gewebe schädigen. Der Zelltod und der Gewebsschaden aufgrund von Komplement und entzündlichen Zellmechanismen führt zu einem Organversagen oder einer verminderten Organfunktion.

Die Aktivierung von Mediatoren durch eine lokale Verletzung kann auch eine entfernte Verletzung an hochvaskularisierten Organen auslösen. Die Zusammensetzungen und Verfahrensweisen der vorliegenden Erfindung sind für die Behandlung von Ischämie und Reperfusionsverletzung geeignet.

Ein Entzündungsreaktionsschaden tritt auch bei der Glomerulonephritis auf, wie auch bei einer Erkrankung der Tubuli. Die Infiltration entzündlicher Zellen insbesondere von Makrophagen ist mit einer Proteinurie verbunden, die histologisch von einer Hyperzellularität und ansteigender Bildung in Glomeruli begleitet wird. Über einen längeren Zeitraum ist die Infiltration der entzündlichen Zellen mit einer Anhäufung einer extrazellulären Matrix und einer Sklerose und einer chronischen Beeinträchtigung der Nierenfunktion assoziiert.

Die vorliegende Erfindung ist ebenfalls wirksam für die Behandlung der Glomerulonephritis und der Erkrankung der Tubuli. Es gibt viele andere Erkrankungen und Verletzungszustände, die aus den Zusammensetzungen und Verfahrensweisen der vorliegenden Erfindung Nutzen ziehen können, wie z. In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung werden die vorstehenden Erkrankungs- und Verletzungszustände durch Verabreichung des SERP, SERPAnalog- oder biologisch aktiven Fragments in einer Weise behandelt, die mit den konventionellen Verfahrensweisen konsistent ist, die mit der Behandlung der jeweiligen Erkrankung oder des Verletzungszustandes assoziiert sind, wie z.

Ein DNA-Molekül, das eine DNA-Sequenz, die das betroffene Protein codiert, enthält, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, kann auch hergestellt werden indem geeignete Restriktionsfragmente verschiedener Plasmide, die an anderer Stelle beschrieben sind, operativ verbunden werden. Ein Verfahren zur Erzeugung des Zielproteins der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung eines Vektors, umfassend ein prokaryotisches Replikon, d.

Solche Replikons sind auf dem Gebiet wohlbekannt. Eukaryontische Zellexpressionsvektoren sind auf dem Gebiet wohlbekannt und sind von verschiedenen kommerziellen Quellen erhältlich: Die mit eukaryontischen Zellen kompatiblen Expressionsvektoren, die verwendet werden um die SERPExpressionsvektoren für die Erzeugung des SERPProteins zu konstruieren, können einen Selektionsmarker beinhalten, der in einer eukaryontischen Zelle wirksam ist, vorzugsweise einen Arzneimittelresistenz-Selektionsmarker.

Ein Beispiel für einen Arzneimittelresistenz-Selektionsmarker ist die Neomycin-Resistenz, erhalten durch Expression des Neomycinphosphotransferase-Gens. Bevorzugte eukaryontische Wirtszellen beinhalten Hefe- Insekten- und Wirbeltierzellen, vorzugsweise Säugerzellen, wie z. Die Transformation geeigneter Zellwirte mit einem rekombinanten DNA-Molekül der vorliegenden Erfindung wird durch wohlbekannte Verfahren bewirkt, die typischerweise von der Art des verwendeten Vektors abhängen.

Transformationsverfahren prokaryontischer Zellen sind in Cohen et al. Nickoloff, Humana Press Inc. Erfolgreich transformierte Zellen, d. Die Verfahren und Verfahrensweisen, die in der Upton et al-Referenz verwendet werden, sind hier durch Inbezugnahme eingeschlossen. Eine Oligonukleotid-gerichtete Mutagenese wird durchgeführt, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, wie beschrieben in Kunkel et al.

Der resultierende Phage wird in E. Die Verfahren und Arbeitsweisen, die in dem Macen et al. Um das in W erzeugte serzernierte SERPGlycoprotein zu sammeln und zu reinigen, wird das Wachstumsmedium, das die sezernierten viralen Proteine enthält, gesammelt, durch Zentrifugation geklärt und gegen 25 mM Tris pH 8,0 dialysiert und das Protein kann z. Gesamtprotein-Konzentrationen können durch wohlbekannte Verfahren, wie z. Alternativ kann das SERP-1, SERPAnalog oder biologisch aktive Fragment davon als lyophilisiertes Pulver gelagert oder eingefroren werden und kann dann später in sterilem Wasser oder Salzlösung oder einem anderen pharmazeutisch akzeptablen Träger auf 1a Verletzung Stufe Blutfluß oben aufgeführten Konzentrationen gelöst werden.

Das SERP-1 der vorliegenden Erfindung kann einem menschlichen Patienten vorzugsweise als pharmazeutische Zusammensetzung in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht werden.

Additionen und Deletionen die antientzündlichen Eigenschaften des Proteins aufrecht erhälten, wenn sie der Entzündungsstelle zugeführt werden, entweder gerichtet gegen die Stelle, d.

Insertions-Aminosäuresequenz-Varianten sind diejenigen, bei denen ein oder mehrere Aminosäure-Reste in eine bestimmte Stelle im Protein eingeführt werden. Eine willkürliche Insertion ist mit einem geeigneten Screening des resultierenden Produkts ebenfalls möglich. Deletionsvarianten sind durch eine Entfernung von einer oder mehreren Aminosäuren aus der Sequenz gekennzeichnet. Substitutions-Aminosäurevarianten sind diejenigen, bei denen mindestens ein Rest in der Sequenz entfernt wurde und ein anderer Rest an seiner Stelle inseriert wurde.

Wenn das Protein durch eine Aminosäure-Substitution derivatisiert ist, werden Aminosäuren im allgemeinen durch andere Aminosäuren mit ähnlichen physikalischen chemischen Eigenschaften, wie z. Hydrophobozität, Hydrophilizität, Elektronegativität, geräumige Seitenketten und ähnlichem ersetzt. Beispiele für konservative Substitutionen beinhalten die Substitution eines nicht-polaren hydrophoben Restes, wie z.

Isoleucin, Valin, Leucin oder Methionin gegen einen anderen. Zusätzlich wird auch die Substitution eines basischen Rests, wie z. Lysin, Arginin oder Histidin gegen einen anderen oder die Substitution eines sauren Restes, wie z.

Eine Abnahme in Gegenwart von SERPDimeren in einer präparativen Probe ist nützlich, da die spezifische Aktivität des isolierten Proteins sich erhöhen wird und daher weniger Protein für eine pharmazeutische Präparation benötigt werden wird.


1a Verletzung Stufe Blutfluß VERFAHREN ZUR BEHANDLUNG VON ENTZÜNDUNGEN UND ZUSAMMENSETZUNGEN DAFÜR - Dokument DET2

Diese Anmeldung basiert auf vorrausgehenden Anmeldungen, U. 1a Verletzung Stufe Blutflußeingereicht am 7. Februarund U. CRPPReingereicht am Das Ziel der Erfindung ist in den Ansprüchen definiert, 1a Verletzung Stufe Blutfluß. Die hier offenbarte Erfindung betrifft Stoffe und ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikaments für die Reparatur von Knochendefekten unter Verwendung von knochenbildenden Proteinen.

Diese Proteine, die hier als "knochenbildende Proteine" oder "morphogene Proteine" oder "Morphogene" bezeichnet werden, umfassen Mitglieder der Familie von morphogenen Proteinen des Knochens BMPsdie ursprünglich durch ihre Fähigkeit identifiziert wurden, die ectopische, endochondrale Knochenmorphogenese zu induzieren. Alle Mitglieder haben ein konserviertes Muster von Cysteinen in dieser Domäne und die aktive Form dieser Proteine kann entweder eine Disulfid-verknüpftes Homodimeres eines einzigen Mitglieds der Familie sein oder ein Heterodimeres von zwei verschiedenen Mitgliedern vgl.

Die Offenbarungen beschreiben die 1a Verletzung Stufe Blutfluß und DNA-Sequenzen ebenso wie die chemischen und physikalischen Charakteristika dieser knochenbildenden Proteine. Januar ; DPP Padgett et al. Somit wurden echte knochenbildende Proteine nunmehr identifiziert, isoliert und cloniert, die in der Lage sind, die vorstehend beschriebene Kaskade von morphogenen Ereignissen zu induzieren, die in endochondraler Knochenbildung resultieren.

Wenn diese knochenbildenden Proteine zum Beispiel mit einem Matrixmaterial kombiniert werden induzieren sie die Bildung von neuem Knochen bei: Während das Implantieren eines Volumens an Matrix im herkömmlichen Sinn, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, vor allem im Fall von nicht heilenden, nicht einheitlichen Defekten, klug sein kann, können sich bei gewissen Patienten als Resultat dieser Praxis klinische Konsequenzen entwickeln.

Kollagenmatitzes können gereinigt werden, aber Reste von Verunreinigungen können verbleiben, die für gewisse Patienten stark allergen sind.

In einer anderen Ausführungsform kann entmineralisierte autogene, allogene oder xenogene Knochenmatrix anstelle von Kollagen verwendet werden. Eine solche Matrix ist Kollagen mechanisch überlegen und kann in einigen Fällen schädliche Immunreaktionen verhinidern, aber die richtige Herstellung ist teuer, zeitaufwendig und die Verfügbarkeit von zuverlässigen Quellen für Knochen kann beschränkt sein.

Solche Matrizes aus natürlichen Quellen können durch inerte Materialien wie Plastik ersetzt werden, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, aber Plastik ist kein geeigneter Ersatz, da es nicht resorbiert und auf Anwendungen beschränkt ist, die einfache geometrische Konfigurationen erfordern.

Bis jetzt wurden auch biologisch abbaubare Polymere und Copolymere als Matrizes zur Reparatur nicht einheitlicher Defekte verwendet, denen knochenbildende Proteine beigemischt waren. Letztlich stellt eine injizierbare Formulierung auch Mittel zur Reparatur von osteochondralen oder chondralen Defekten bereit, ohne ein chirurgisches Verfahren zu erfordern, 1a Verletzung Stufe Blutfluß.

Es verbleibt Bedarf an Mitteln, Implantaten und Verfahren zur Reparatur von Knochendefekten, die nicht auf einer Matrixkomponente beruhen. Es verbleibt ein besonderer Bedarf an Mitteln, Implantaten und Verfahren, die die Verabreichung von Knocheninduzierenden Mengen an knochenbildenden Proteinen ohne gleichzeitige Verabreichung von raumfüllenden Matrixmaterialien erlaubt, die 1a Verletzung Stufe Blutfluß den Empfänger von Nachteil sein können oder biomechanisch und drehstabil nicht ideal sind.

Es verbleibt Bedarf an der Bereitstellung von Verfahren und Mitteln, insbesondere injizierbaren Mitteln, die die Rate der Bildung von neuem Knochen beschleunigen und die Qualität verbessern. Die vorliegenden Erfindung stellt matrixfreie knochenbildende Mittel, Implantate und deren Verwendung für die Herstellung von Medikamenten für die Reparatur von nicht heilenden, nicht einheitlichen Defekten bereit, ebenso wie für die Förderung einer verbesserten Knochenbildung bei der Rückgratverschmelzung und Knochenbrüchen, und für die Förderung der artikulären Knorpelreparatur bei chondralen oder osteochondralen Defekten.

Diese und andere Ziele, zusammen mit Vorteilen und Eigenschaften der hier offenbarten Erfindung, werden durch die folgende Beschreibung, die folgenden Figuren und die folgenden Ansprüchen anschaulich.

Somit überwindet diese Entdeckung die vorstehend beschriebenen Probleme, die mit herkömmlichen Materialien und Verfahren zur Reparatur von Knochendefekten einhergehen, weil sie die Eliminierung von Matrixmaterial erlaubt. Wie hier offenbart, werden Verfahren und Mittel zur Induzierung der Bildung von neuem Knochen an einer lokalen Defektstelle bereitgestellt, ohne den Bedarf der Bereitstellung einer dreidimensionalen Strukturkomponente an der defekten Stelle.

Wie hier beabsichtigt, ist eine "matrixfreie" knochenbildende Vorrichtung eine Vorrichtung, der zur Zeit der Verabreichung an den Empfänger ohne Matrix ist. Die Erfindung stellt in einem Aspekt die Verwendung einer matrixfreien Zusammensetzung ohne Gerüststrvktur für die Herstellung eines Medikaments für die Induktion von Knochenbildung in einem Säuger bereit, die ausreicht, um einen Defekt zu reparieren. Die matrixfreie Vorrichtung kann aus knochenbildendem Protein allein bestehen, oder sie kann aus knochenbildendem Protein in Zumischung zu mit einem biologisch verträglichen, amorphen, nicht starren Träger zusammengesetzt sein, der keine definierten Oberflächen hat.

Diese Zusammensetzung induziert die Bildung von neuem Knochen, welcher den defekten Ort auffüllt und dabei den Defekt repariert. Wie hier beabsichtigt, wird eine matrixfreie knochenbildende Vorrichtung einem defekten Ort in einem Volumen bereitgestellt, das nicht ausreichend ist, um die Hohlraum an dem defekten Ort zu füllen. In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung Zusammensetzungen und ihre Verwendung für die Herstellung eines Medikaments für die Verbesserung der Reparatur eines Bruchs bereit durch die Bereitstellung von hier beschriebenen matrixfreien knochenbildenden Vorrichtungen für eine Bruchdefektstelle.

In einem anderen Aspekt stellt die Erfindung ein Implantat für die Induzierung der Knochenbildung in einem Säuger bereit, das ausreicht, um einen Defekt zu reparieren. Die Bereitstellung einer knochenbildenden Vorrichtung ohne eine gerüstbildende Struktur an einen Säuger an einer defekten Stelle resultiert in einem Implantat, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, das in der Lage ist, die Bildung von neuem Knochen zu induzieren, ausreichend, um die Reparatur von nicht einheitlichen Knochendefekten, Brüchen und Verschmelzungen zu fördern.

Bei Bereitstellung der knochenbildenden Vorrichtung an der defekten Stelle hat das so gebildete Implantat ein zu Füllung der defekten Hohlraum nicht ausreichendes Volumen.

In noch einem anderen Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine matrixfreie knochenbildende Vorrichtung zur Induzierung der Knochenbildung in einem Säuger bereit. Wie hier offenbart, sind bevorzugte Träger biologisch verträglich, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, nicht starr und amorph, ohne definierte Oberflächen oder dreidimensionale Struktureigenschaften.

Somit fehlt den Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung eine Gerüststruktur und sie sind im Wesentlichen frei von Matrix, wenn sie einem Säuger bereitgestellt werden.

Beispiele für bevorzugte Träger umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Pluronics und Alkylcellulosen. Die Implantate und Vorrichtungen der Erfindung sind auch in der Lage, die Reparatur von chondralen oder osteochondralen Defekten zu induzieren und fördern oder verbessern, 1a Verletzung Stufe Blutfluß.

Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung kann eine Vielzahl an Konfigurationen haben. Die Natur der Vorrichtung wird von der Art des Trägers abhängen, in dem das knochenbildende Protein dispergiert ist.

Zum Beispiel kann eine bevorzugte Ausführungsform eine Pasten-ähnliche oder Kitt-ähnliche Konfiguration haben; solch eine Konfiguration kann das Resultat der Dispersion des knochenbildenden Proteins 1a Verletzung Stufe Blutfluß einem Gel-ähnlichen Träger wie einem Pluronic TM -Träger oder einer Alkylcellulose wie Carboxymethylcellulose sein, die dann mit einem geeigneten Befeuchtungsmittel wie zum Beispiel einer Salzlösung befeuchtet wird. Eine andere bevorzugte Ausführungsform kann eine Konfiguration des trockenen Pulvers haben; solch eine Vorrichtung folgt aus der Dispersion 1a Verletzung Stufe Blutfluß knochenbildenden Proteins in einem flüssigen Träger wie Wasser mit oder ohne Excipient, gefolgt von Lyophilisierung.

Eine dritte Formulierung ist eine Lösung, wie durch Kombination des Proteins mit einer sauren gepufferten 1a Verletzung Stufe Blutfluß, z. Noch eine andere Formulierung ist eine Suspension, die durch Einbringung eines knochenbildenden Proteins in eine physiologische gepufferte Lösung, wie phosphatgepufferte Salzlösung PBSgebildet wird, 1a Verletzung Stufe Blutfluß. In Abhängigkeit von der Konfiguration der Vorrichtung kann die Verabreichung an der defekten Stelle durch eine Vielzahl von Verabreichungsverfahren erreicht werden.

Eine Paste kann zum Beispiel als ein Bett ausgedrückt werden, das entlang der Oberfläche der defekten Stelle liegt, 1a Verletzung Stufe Blutfluß. In einer anderen Ausführungsform kann eine viskose Flüssigkeit entlang einer oder mehrere Oberflächen der defekten Stelle gebürstet oder gepinselt werden oder durch eine weite Kalibriernadel injiziert werden.

Weniger viskose Flüssigkeiten durch eine feine Kalibriernadel injiziert werden. Andere Konfigurationen und Verabreichungswege sind in Betracht zu ziehen und werden nachstehend detaillierter diskutiert. Im allgemeinen sind die Proteine der Erfindung dimere Behandlung von großen Krampfadern, die die endochondrale Morphogenese von Knochen induzieren.

Knochenbildende Proteine umfassen ein Paar von Polypeptiden, die, wenn sie gefaltet sind, eine Konfiguration annehmen, die ausreichend ist, damit das resultierende dimere Protein eine morphogenetische Wirkung ausübt. Vorläuferzellen sind nicht bestimmte Zellen, die in der Lage sind, in einen oder mehr spezifische Typen von differenzierten Zellen zu differenzieren, in Abhängigkeit von ihrem genetischen Repertoire und der Gewebespezifität der sensitiven Umgebung, in der die Morphogenese induziert 1a Verletzung Stufe Blutfluß. In der vorliegenden Erfindung können knochenbildende Proteine die morphogenetische Kaskade induzieren, die die endochondrale Knochenbildung typisiert.

Zur Erleichterung der Beschreibung wird hOP-1 hier des weiteren als ein repräsentatives knochenbildendes Protein bezeichnet. Zusätzlich können die knochenbildenden Proteine, die bei dieser Erfindung von Nutzen sind, Formen umfassen, die verschiedene Glycosilierungsmuster und verschiedene N-Termini haben, natürlicherweise vorkommen können oder biosynthetisch abgeleitet sein können, und die durch Expression 1a Verletzung Stufe Blutfluß rekombinanter DNA in prokaryontischen oder eukaryontischen Wirtszellen produziert werden können.

Die Proteine sind als einzelne Art aktiv d. Wenn ein bevorzugter Träger einem knochenbildenden Protein zugemischt wird eine Vorrichtung gebildet, die im wesentlichen frei von Matrix ist, wie hier definiert.

Per Definition sind bevorzugte Träger biologisch verträglich, nicht starr und amorph und haben keine definierten Oberflächen.

Wie hier verwendet, bedeutet "nicht starr" eine Trägerformulierung, die lose oder locker ist oder anders im wesentlichen nicht in der Lage, eine dreidimensionale Struktur bereitzustellen oder zu bilden, die eine oder mehr definierte Oberflächen hat. In gewissen Ausführungsform sind wasserlösliche Träger bevorzugt. Zusätzlich tragen bevorzugte Träger kein signifikantes Volumen zu der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung bei.

In einer anderen Ausführungsform könne knochenbildende Proteine allein an einer defekten Stelle bereitgestellt werden. Die vorliegenden Erfindung ist insbesondere geeignet für die Verwendung bei Empfängern, 1a Verletzung Stufe Blutfluß allergisch gegen Kollagen oder Matrix sind.

Sie ist auch besonders geeignet für die Verwendung bei Patienten, die wiederholte rekonstruktive Chirurgie benötigen ebenso wie für Krebspatienten als eine Alternative für Rekonstruktionsverfahren unter Verwendung von Metallgelenken. Vorläuferstammzellen von mesenchymalem Ursprung wandern zu vorbestimmten Stellen, wo sie entweder: Spezifischer differenzieren mesenchymale Stammzellen in Chondrocyten.

Die Chondrocyten werden dann kalzifiziert, hypertrophieren und werden durch neugebildeten Knochen ersetzt, der von differenzierten Osteoblasten gemacht wird, die nun an der Stelle anwesend sind.

Dort akkumulieren sie, proliferieren und differenzieren in Knorpel, der dann von neugebildetem Knochen ersetzt wird. In gewissen Ausführungsformen ist die defekte Stelle ein Hohlraum, der ein Volumen hat, das einer endogenen oder spontanen Reparatur nicht 1a Verletzung Stufe Blutfluß ist, 1a Verletzung Stufe Blutfluß. In anderen Ausführungsformen ist die defekte Stelle ein nicht kritischer segmentaler Defekt von etwa mindestens 0,5 cm, aber nicht mehr als etwa 2,5 cm.

Im allgemeinen sind diese in der Lage einer gewissen spontanen Reparatur, obgleich biomechanisch unterlegen derjenigen, die durch Anwendung der vorliegenden Erfindung möglich gemacht wird. In gewissen anderen Ausführungsformen ist der Defekt ein osteochondraler Defekt wie ein osteochondraler Pfropf. In gewissen Ausführungsformen kann die Matrix partikulär und porös sein, wobei die Porosität eine kritische Eigenschaft bei ihrer Wirksamkeit bei der Induktion der Knochenbildung ist, insbesondere bei der endochondralen Knochenbildung.

Dem entsprechend bedeutet 1a Verletzung Stufe Blutfluß Ausdruck "matrixfreie knochenbildende Vorrichtung" oder knochenbildende Vorrichtung, die "im Wesentlichen frei von Matrix" ist eine Vorrichtung, der zum Zeitpunkt der Verabreichung an den Empfänger eine im Fachgebiet anerkannte Matrix fehlt. Somit betrifft die Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Induzierung der Bildung einer endogenen Matrix durch Bereitstellung der hier offenbarten matrixfreien Vorrichtungen oder Implantate an der defekten Stelle.

Knochenbildende Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung sind in der Lage eine Knochenbildung zu induzieren, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, die ausreichend ist, eine defekte Stelle zu füllen, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, die einen Hohlraum definiert. Knochenbildende Vorrichtungen sind matrixfrei, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, wenn sie der defekten Stelle bereitgestellt werden und werden der defekten Stelle in einem Volumen verabreicht, das nicht ausreicht, den Hohlraum zu füllen, der durch die defekte Stelle definiert wird.

Eine Vorrichtung kann jede geeignete Konfiguration haben, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, wie eine Flüssigkeit, ein Pulver, eine Paste, oder ein Gel, um nur einige zu nennen. Zusätzlich zu knochenbildenden Proteinen können auch verschiedene Wachstumsfaktoren, Hormone, Enzyme, therapeutische Zusammensetzungen, Antibiotika oder andere biologisch aktive Mittel innerhalb einer knochenbildenden Vorrichtung vorhanden sein: Wie an anderer Stelle hierin beschrieben, wird die Klasse an Proteinen durch das menschliche knochenbildende Protein hOP1 typisiert.

Gewisse bevorzugte Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung umfassen das knochenbildende Protein OP Gewisse andere bevorzugte Ausführungsformen umfassen reifes OP-1 das in einer physiologischen Salzlösung solubilisiert ist. Wie woanders hier weiter beschreiben, können die knochenbildenden 1a Verletzung Stufe Blutfluß, die zur Verwendung bei der Erfindung der Anmelder geeignet sind, mittels Routineexperimenten unter Verwendung des auf dem Fachgebiet anerkannten und von Reddi und Sampath beschriebenen Biotests identifiziert.

Homologe Sequenzen haben identische oder ähnliche Aminosäurereste gemeinsam, wobei ähnliche Reste konservative Substitutionen oder erlaubte Punktmutationen von entsprechenden Aminosäureresten in einer ausgerichteten Referenzsequenz sind. Beispiele für konservative Variationen umfassen die Substitution eines hydrophoben Rests wie Isoleucin, Valin, Leucin oder Methionin durch einen anderen, oder 1a Verletzung Stufe Blutfluß Substitution eines polaren Rests durch einen anderen, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, wie die Substitution von Arginin durch Lysin, Glutaminsäure durch Asparaginsäure oder Glutamin durch Asparagin und dergleichen.

Bei der Erfindung nützliche Proteine umfassen eukaryontische Proteine, die als knochenbildende Proteine identifiziert kostengünstige Creme für Krampfadern vgl. LeePNAS BMP-3 wird auch bevorzugt. Zusätzliche nützliche Proteine umfassen biosynthetische morphogene Konstrukte, die in U.

Noch andere nützliche Proteine umfassen Proteine, die durch DNAs codiert werden, die in der Lage sind, mit einer DNA zu hybridisieren, die ein hier beschriebenes knochenbildendes Protein codiert, und verwandte Analoga, Homologe, Muteine und dergleichen vgl. Wie hier verwendet bedeutet "Träger" eine biologisch verträgliches nicht starres, amorphes Material, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, das keine definierten Oberflächen hat, das geeignet ist für die Vorrichtungen, Implantate und Verfahren der vorliegenden Erfindung.

Wie zuvor festgehalten bedeutet "nicht starr" eine Trägerformulierung, die lose oder locker ist oder anders im wesentlichen nicht in der 1a Verletzung Stufe Blutfluß, eine dreidimensionale Bad für die Füße und Krampfadern bereitzustellen oder zu bilden, die eine oder mehr definierte Oberflächen hat.

Trägern, die für die Verwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind, fehlt eine dreidimensionale Gerüststruktur und sind im wesentlichen matrixfrei.

Zusätzlich tragen bevorzugte Träger kein signifikantes Volumen zu der Vorrichtung bei. Insbesondere umfassen bevorzugte Träger gegenwärtig, sind aber nicht beschränkt auf, Pluronic FCarboxymethylcellulosen, Lactose, 1a Verletzung Stufe Blutfluß, Mannitol und Sesamöl. Die natürlicherweise vorkommenden Morphogene des Knochens haben eine substantielle Aminosäuresequenzhomologie in ihren C-terminalen Regionen Domänen. Typischerweise werden die vorstehend erwähnten natürlicherweise vorkommenden knochenbildenden Proteine als Vorläufer translatiert, die eine N-terminale Signalpeptidsequenz haben, typischerweise weniger als etwa 30 Reste, gefolgt von einer "pro"-Domäne, die abgespalten wird, um die reife C-terminale Domäne zu ergeben.


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Verbindung der Formel (III) Compound of formula (III) worin Ar für Phenyl, Pyridyl, Tetrahydronaphthyl, Benzofuranyl oder Chromanyl steht, das mit 0 bis 2.
- Klettenwurzel von Thrombophlebitis
Fig. 1A zeigt einen Graphen, wodurch der Blutfluß in Bereichen von Interesse leicht erfaßt und aufgezeichnet werden konnte.
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